Như bạn có thể đã hiểu đến bây giờ, chúng ta có xu hướng xem ung thư chủ yếu là một căn bệnh di truyền, do những đột biến không rõ nguyên nhân gây ra. Rõ ràng, tế bào ung thư có sự khác biệt về mặt di truyền với tế bào người bình thường. Nhưng trong khoảng thế kỷ qua, một số ít nhà nghiên cứu đã phát hiện một đặc tính độc đáo khác của tế bào ung thư, đó là quá trình trao đổi chất (chuyển hóa) của chúng.

Vào những năm 1920, nhà sinh lý học người Đức tên là Otto Warburg đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư có thói quen háu ăn glucose một cách kỳ lạ, tiêu thụ nó với tốc độ gấp 40 lần so với các mô khỏe mạnh. Nhưng những tế bào ung thư này không “hô hấp” như các tế bào bình thường, tiêu thụ oxy và sản xuất nhiều ATP, đơn vị tiền tệ năng lượng của tế bào, thông qua ty thể. Đúng hơn là chúng dường như đang sử dụng một con đường khác mà các tế bào thường sử dụng để sản xuất năng lượng trong điều kiện kỵ khí, nghĩa là không có đủ oxy, chẳng hạn như khi chúng ta đang chạy nước rút. Điều kỳ lạ là những tế bào ung thư trên sử dụng con đường trao đổi chất kém hiệu quả này mặc dù có nhiều oxy sẵn có cho chúng.

Điều này khiến Warburg cảm thấy đó là một sự lựa chọn rất kỳ lạ. Trong hô hấp hiếu khí bình thường, một tế bào có thể biến một phân tử glucose thành 36 đơn vị của ATP. Nhưng trong điều kiện kỵ khí, lượng glucose tương tự sẽ tạo ra chỉ có hai đơn vị ATP ròng. Hiện tượng này được đặt tên là hiệu ứng Warburg, và ngay cả ngày nay, một cách để xác định vị trí các khối u tiềm ẩn là tiêm cho bệnh nhân glucose được đánh dấu phóng xạ và sau đó chụp PET để xem hầu hết glucose đang di chuyển đến đâu. Những vùng có nồng độ glucose cao bất thường có khả năng đang xuất hiện một khối u.

Warburg đã được trao giải Nobel Y Sinh năm 1931 cho phát hiện của ông về một loại enzyme quan trọng trong chuỗi vận chuyển electron (một cơ chế chính để sản xuất năng lượng trong tế bào). Khi ông qua đời vào năm 1970, điều kỳ lạ về quá trình trao đổi chất của bệnh ung thư mà ông đã phát hiện ra gần như bị lãng quên. Phát hiện cấu trúc ADN của James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins và Rosalind Franklin năm 1953 đã gây ra một sự thay đổi địa chấn trong tư tưởng, không chỉ trong nghiên cứu ung thư mà còn ở sinh học nói chung.

Như Watson đã kể lại trong một bài bình luận trên tờ New York Times năm 2009: “Vào cuối những năm 1940, khi tôi đang theo học tiến sĩ, những chuyên gia hàng đầu về sinh học là các nhà hóa sinh đang cố gắng khám phá làm thế nào các phân tử trung gian của quá trình trao đổi chất được tạo thành và bị phá vỡ. Sau khi tôi và đồng sự phát hiện ra chuỗi xoắn kép ADN, những người đứng đầu trong ngành sinh học sau đó đã trở thành các nhà sinh học phân tử, có vai trò chính là tìm ra cách thông tin được mã hóa bởi trình tự ADN được sử dụng để tạo ra các thành phần axit nucleic và protein của tế bào.”

Tuy nhiên, gần 40 năm sau Cuộc chiến chống Ung thư, bản thân Watson đã bị thuyết phục rằng di truyền học không phải là chìa khóa của việc điều trị ung thư thành công. Ông viết: “Chúng ta có thể phải chuyển trọng tâm nghiên cứu chính của mình ra khỏi việc giải mã các quy trình di truyền đằng sau bệnh ung thư sang việc tìm hiểu các phản ứng hóa học bên trong tế bào ung thư.” Ông lập luận rằng đã đến lúc bắt đầu xem xét các liệu pháp nhắm vào quá trình trao đổi chất cũng như di truyền của bệnh ung thư.

Một số ít nhà khoa học đã theo đuổi các khía cạnh trao đổi chất của bệnh ung thư từ lâu. Lew Cantley, hiện làm việc tại Trung tâm Ung thư Dana-Farber của Harvard, đã nghiên cứu quá trình chuyển hóa ung thư từ những năm 1980, khi ý tưởng này còn chưa hợp thời. Một trong những câu hỏi hóc búa hơn mà ông đã giải quyết là tại sao các tế bào ung thư lại cần sản xuất năng lượng theo cách cực kỳ kém hiệu quả này. Bởi vì sự kém hiệu quả của hiệu ứng Warburg có thể là nguyên nhân, như Cantley, Matthew Vander Heiden và Craig Thompson đã lập luận trong một bài báo năm 2009. Mặc dù nó có thể không mang lại nhiều năng lượng, nhưng họ nhận thấy hiệu ứng Warburg tạo ra rất nhiều sản phẩm phụ, chẳng hạn như lactate, một chất cũng được tạo ra khi tập luyện cường độ cao. Trên thực tế, việc chuyển glucose thành lactate tạo ra nhiều phân tử phụ đến mức các tác giả lập luận rằng mức năng lượng tương đối nhỏ mà nó tạo ra thực sự có thể là “sản phẩm phụ”.

Có một logic cho điều có vẻ điên rồ này: Khi một tế bào phân chia, nó không chỉ đơn giản chia thành hai tế bào nhỏ hơn. Quá trình này không chỉ đòi hỏi sự phân chia của nhân tế bào, và tất cả những thứ chúng ta đã học trong môn sinh học ở trường trung học, mà còn cả những vật liệu vật lý thực tế cần thiết để tạo nên một tế bào hoàn toàn mới. Những thứ đó không tự nhiên xuất hiện. Hô hấp tế bào hiếu khí bình thường chỉ tạo ra năng lượng dưới dạng ATP, cộng với nước và carbon dioxide, những chất không được sử dụng nhiều làm vật liệu (chúng ta cũng thở ra hai chất sau). Hiệu ứng Warburg, còn được gọi là quá trình đường phân kỵ khí, biến cùng một lượng glucose thành một ít năng lượng và rất nhiều khối hóa học – sau đó được sử dụng để tạo thành các tế bào mới một cách nhanh chóng. Do đó, hiệu ứng Warburg là cách các tế bào ung thư thúc đẩy sự phát triển của chính chúng. Nhưng nó cũng đại diện cho một lỗ hổng tiềm tàng trên tấm áo giáp của bệnh ung thư.

Đây vẫn là một quan điểm gây tranh cãi trong giới ung thư chính thống, nhưng ngày càng khó bỏ qua mối liên hệ giữa ung thư và rối loạn chuyển hóa. Trong những năm 1990 và đầu những năm 2000, khi tỷ lệ hút thuốc và các vấn đề liên quan đến hút thuốc giảm, một mối đe dọa mới xuất hiện để thay thế khói thuốc lá. Béo phì và tiểu đường tuýp 2 ngày càng lan rộng khắp cả nước và sau đó trở thành dịch bệnh toàn cầu, và chúng dường như đang làm tăng nguy cơ cho nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư thực quản, gan và tuyến tụy. Các báo cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ chỉ ra rằng thừa cân là một trong những yếu tố nguy cơ hàng đầu về cả số ca ung thư và tử vong do ung thư, chỉ đứng sau hút thuốc.

Trên toàn cầu, khoảng 12% đến 13% tổng số ca ung thư được cho là do béo phì. Bản thân béo phì có liên quan chặt chẽ đến 13 loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư tuyến tụy, thực quản, thận, buồng trứng và vú, cũng như đa u tủy. Bệnh tiểu đường tuýp 2 cũng làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư, có thể tăng gấp đôi trong một số trường hợp (chẳng hạn như ung thư tuyến tụy và nội mạc tử cung). Và béo phì cực độ (BMI> 40) có liên quan đến nguy cơ tử vong do tất cả các bệnh ung thư cao hơn 52% ở nam giới và 62% ở nữ giới.

Tôi nghi ngờ rằng mối liên quan giữa béo phì, tiểu đường và ung thư chủ yếu là do tình trạng viêm và các yếu tố tăng trưởng như insulin. Béo phì, đặc biệt khi đi kèm với sự tích tụ mỡ nội tạng (và các chất béo khác nằm ngoài kho lưu trữ dưới da), giúp thúc đẩy quá trình viêm, vì các tế bào mỡ chết sẽ tiết ra một loạt các cytokine gây viêm vào hệ tuần hoàn. Tình trạng viêm mạn tính này giúp tạo ra một môi trường có thể khiến các tế bào trở thành ung thư. Nó cũng góp phần phát triển tình trạng kháng insulin, khiến nồng độ insulin tăng lên – và như chúng ta sẽ thấy ngay sau đây, bản thân insulin là tác nhân xấu trong quá trình chuyển hóa ung thư.

Quan điểm này được củng cố nhờ công trình tiếp theo của Lew Cantley. Ông và các đồng nghiệp đã khám phá ra một họ enzyme gọi là PI3-kinase, hoặc PI3K, đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy hiệu ứng Warburg bằng cách tăng tốc độ hấp thu glucose vào tế bào. Trên thực tế, PI3K giúp mở một cánh cổng trong thành tế bào, cho phép glucose tràn vào để cung cấp nhiên liệu cho sự phát triển của nó. Tế bào ung thư sở hữu những đột biến cụ thể làm tăng hoạt động PI3K đồng thời tắt protein ức chế khối u PTEN mà chúng ta đã đề cập ở phần trước của chương này. Khi PI3K được kích hoạt bởi insulin và IGF-1, yếu tố tăng trưởng giống insulin, tế bào có thể tiêu thụ glucose với tốc độ cao để thúc đẩy tế bào phát triển. Do đó, insulin hoạt động như một loại tác nhân gây ung thư, đẩy nhanh sự phát triển của nó.

Ngược lại, điều này gợi ý rằng các liệu pháp trao đổi chất, bao gồm các biện pháp điều chỉnh chế độ ăn uống làm giảm mức insulin, có khả năng giúp làm chậm sự phát triển của một số bệnh ung thư và giảm nguy cơ ung thư. Đã có một số bằng chứng cho thấy việc điều chỉnh quá trình trao đổi chất có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ ung thư. Như chúng ta đã thấy, những động vật trong phòng thí nghiệm có chế độ ăn hạn chế calo có xu hướng chết vì ung thư với tỷ lệ thấp hơn nhiều so với động vật đối chứng có chế độ ăn tự do (ăn thoải mái). Ăn ít hơn dường như bảo vệ chúng một mức độ nào đó. Điều tương tự cũng có thể đúng ở người: Một nghiên cứu về hạn chế calo ở người cho thấy việc hạn chế lượng calo trực tiếp giới hạn các hoạt động liên quan đến PI3K, trừ trường hợp đối với cơ bắp (không dễ bị ung thư). Đây có thể là một chức năng làm giảm insulin hơn là làm giảm lượng đường trong máu.

Mặc dù khó có thể tránh hoặc ngăn chặn các đột biến gen góp phần làm phát sinh ung thư, việc giải quyết các yếu tố trao đổi chất nuôi dưỡng nó là tương đối dễ dàng. Tôi không cho rằng có thể “bỏ đói” các tế bào ung thư hoặc bất kỳ chế độ ăn kiêng cụ thể nào cũng có thể khiến bệnh ung thư biến mất một cách kỳ diệu; tế bào ung thư dường như luôn có thể nhận được nguồn cung cấp năng lượng mà chúng cần. Điều tôi đang nói là chúng ta không muốn nằm trên phổ kháng insulin đối với bệnh tiểu đường tuýp 2, nơi nguy cơ ung thư của chúng ta tăng cao rõ ràng. Đối với tôi, đây là “quả chín ở cành thấp” của việc phòng ngừa ung thư, ngang bằng với việc bỏ thuốc lá. Ổn định sức khỏe trao đổi chất của chúng ta là điều cần thiết cho chiến lược chống ung thư. Trong phần tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét cách các biện pháp can thiệp trao đổi chất cũng đã được sử dụng để tăng cường các loại liệu pháp điều trị ung thư khác.